子宮内膜症と卵巣癌における脂質代謝によるフェロトーシスの役割
Project/Area Number |
21K09514
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
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Research Institution | Kyoto University |
Principal Investigator |
山口 建 京都大学, 医学研究科, 講師 (20378772)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
馬場 長 岩手医科大学, 医学部, 教授 (60508240)
山ノ井 康二 京都大学, 医学研究科, 助教 (70868075)
万代 昌紀 京都大学, 医学研究科, 教授 (80283597)
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Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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Keywords | 卵巣癌 / 明細胞癌 / フェロトーシス / Hippoシグナル / 子宮内膜症 / 卵巣明細胞癌 / 脂質代謝 |
Outline of Research at the Start |
1.フェロトーシス誘導剤感受性試験によるフェロトーシス抵抗性を示す細胞株の探索を行う 2.フェロトーシス依存性スコアの算出と脂質代謝異常の同定、候補化合物の予測をする 3.臨床組織におけるフェロトーシスと脂質代謝の検討を行う 4.子宮内膜症や明細胞癌におけるHippoシグナルによるフェロトーシスを検討する 5.子宮内膜症や明細胞癌におけるパルミトイル化(脂肪酸修飾)とフェロトーシスの検討を行う 6.マウス子宮内膜症モデルや卵巣癌モデルによる治療実験を行う
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Outline of Annual Research Achievements |
卵巣細胞株パネルを用いてフェロトーシス誘導剤(エラスチン、ML210)の50%阻害濃度(IC50値)を測定した。卵巣明細胞癌株は他の組織型の株と比較してIC50値が高く、明細胞癌はフェロトーシス耐性であることが示唆された。また、シスプラチンIC50値が高い細胞株では有意にエラスチンIC50値が高かった。フェロトーシス誘導剤(エラスチン)のIC50が高い細胞株は低い細胞株と比較して細胞接着に関わる遺伝子が多く含まれていた。Hippoシグナルは細胞接着に関わるパスウェイである。 臨床組織でも検討するために、フェロトーシス関連マーカーであるMDAと酸化ストレスDNA損傷マーカーである8ーOHdGの免疫組織染色を行った。明細胞癌は高異型度漿液性癌よりも有意に8ーOHdGやMDAが強く染まっていた。つまり、明細胞癌は最も酸化ストレスやフェロトーシスになる環境の中で発育していることが示唆された。また、Hippoシグナルの最終的な調整因子である転写因子YAPを免疫組織染色で評価すると、明細胞癌は高異型度漿液性癌よりも核のYAP染色が弱かった。また、明細胞癌症例において核YAPが低発現な症例は高発現の症例と比較して有意に全生存期間が短かった。 明細胞癌におけるYAPの役割を明らかにするために活性型YAPを遺伝子導入し、フェロトーシスへの影響を検討した。活性型YAP導入株ではコントロールよりもフェロトーシス誘導剤により細胞死が増えフェロトーシスマーカーが上昇した。また、YAP活性を制御することが知られているLATS1/2を抑制した明細胞癌株においては細胞死やフェロトーシスマーカーは上昇する株と抑制する株とあった。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
仮説通りに明細胞癌は他の組織型よりもフェロトーシス誘導剤に対して抵抗性を示す結果であった。明細胞癌においてHippoシグナルが最終的に調整するYAPは高異型度漿液性癌よりも核での発現が低くなり、フェロトーシスになりにくいことが示唆された。 卵巣明細胞癌細胞株を用いてHippoシグナルによりフェロトーシスが変わることを機能実験で確認した。
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Strategy for Future Research Activity |
YAP活性を制御する分子を探索する。 マウス卵巣明細胞癌モデルを用いてYAP活性や、YAP活性を制御する分子を制御することでフェロトーシスに陥りやすくなるか、治療標的の可能性について検討する。
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Report
(2 results)
Research Products
(4 results)